In het voorjaar van 2006 werd Mark Rutte door de VVD-leden aangewezen als partijleider. Ondanks dit directe mandaat was zijn positie eerst niet onomstreden: hij was zijn rivale Rita Verdonk maar net voorgebleven en onder zijn leiding verloor de VVD enkele verkiezingen op rij. Zijn doorbraak kwam bij de Tweede Kamerverkiezingen van 9 juni 2010, toen de VVD de grootste partij werd en Rutte de eerste liberale premier sinds 1918.
Na de teleurstellende gemeenteraadsverkiezingen van 7 maart 2006 was Jozias van Aartsen afgetreden als voorzitter van de Tweede Kamerfractie. Hij werd opgevolgd door Willibrord van Beek, die verder geen politieke aspiraties had. Partijleider Gerrit Zalm had eerder al aangekondigd geen lijsttrekker te willen zijn bij de komende Tweede Kamerverkiezingen. De VVD organiseerde voor het eerst een verkiezing door de partijleden van zijn opvolger. Belangrijkste kandidaten waren Rutte, staatssecretaris van Onderwijs, Cultuur en Wetenschap en de officiële kandidaat van het hoofdbestuur, en Verdonk, minister van Vreemdelingenzaken en Integratie, die een populistische campagne voerde tegen het partij-establishment. De ene richtte zich vooral op het politieke midden, de ander wilde meer naar rechts door issues als immigratie en criminaliteit te benadrukken. Na een felle campagne won Rutte nipt van Verdonk (51,5 tegen 45,7 procent). Hij trad af als staatssecretaris, werd Tweede Kamerlid (hij was bij de verkiezingen van januari 2003 verkozen) en volgde Van Beek op als fractievoorzitter.
Met Rutte als lijsttrekker verloor de VVD bij de vervroegde Tweede Kamerverkiezingen op 22 november 2006 zes zetels, waarna de partij in de oppositie belandde. De spanningen tussen Rutte en Verdonk, die op de tweede plaats van de kandidatenlijst stond, liepen snel op. Mede door een eigen campagne had Verdonk meer voorkeursstemmen gekregen dan Rutte – een unicum in de Nederlandse politiek – en maakte zij aanspraak op het leiderschap van de VVD. In oktober 2007 kwam het tot een breuk, die de partij deed trillen op haar grondvesten – een interne evaluatiecommissie sprak later in haar rapport van een ‘dreigende scheuring’. Verdonk verliet de VVD; ruim 1500 partijleden zegden hun lidmaatschap op. De door haar opgerichte beweging Trots op Nederland zou bij de Kamerverkiezingen van 9 juni 2010 geen zetel behalen.
Als oppositieleider poogde Rutte zich scherper te profileren. In het Pamflet van een optimist stippelde hij een ‘groenrechtse’ koers uit; ‘groei en groen’ konden elkaar versterken. Ook wilde Rutte het ontkennen van de Holocaust niet langer strafbaar stellen. Pas toen hij meer de nadruk ging leggen op de ‘hardwerkende Nederlander’, lagere belastingen en het terugdringen van de hoge staatsschuld, begon de VVD in de peilingen te stijgen – vooral na de motie van wantrouwen die Rutte in september 2009 indiende tegen het vierde kabinet-Balkenende van CDA, PvdA en ChristenUnie.
Bij de vervroegde Tweede Kamerverkiezingen van 9 juni 2010 werd de VVD voor het eerst de grootste partij, met 31 zetels (waarmee ze de kleinste grootste partij ooit was). Rutte werd premier van een minderheidskabinet met het CDA, dat werd gedoogd door de PVV. Toen de financiële crisis in 2012 het kabinet tot nieuwe bezuinigingen dwong trok Wilders zijn steun in, wat tot de val van het eerste kabinet-Rutte leidde. Bij de Tweede Kamerverkiezingen van 12 september 2012 behaalde de VVD 41 zetels, meer dan zij ooit daarvoor had behaald. Rutte had zich in de verkiezingscampagne fel afgezet tegen de PvdA, maar kwam in de kabinetsformatie in korte tijd tot overeenstemming met de sociaaldemocraten. Dit tweede kabinet-Rutte was het eerste kabinet sinds 1998 dat zijn termijn volmaakte. Bij de Tweede Kamerverkiezingen van 15 maart 2017 verloor de VVD acht zetels, maar zij bleef wel de grootste partij. Na de langste formatie in de Nederlandse politieke geschiedenis ging in oktober 2017 het derde kabinet-Rutte van start, een coalitie van VVD, CDA, D66 en ChristenUnie. Het kabinet bood op 15 januari 2021 zijn ontslag aan als gevolg van de bevindingen van de Parlementaire ondervragingscommissie Kinderopvangtoeslag. Bij de Tweede Kamerverkiezingen van 17 maart 2021 werd de VVD onder leiding van Rutte voor de vierde keer op rij de grootste partij, dit keer met 34 zetels. In een Kamerdebat op 1 april 2021 wankelde zijn positie toen alle partijen (minus de VVD) een tegen hem gerichte motie van afkeuring steunden, omdat hij in het begin van de kabinetsformatie niet de waarheid zou hebben gesproken. Niettemin slaagde Rutte er uiteindelijk in een nieuwe regeringscoalitie te vormen. Het vierde kabinet-Rutte, dat qua samenstelling een voortzetting was van het derde, trad in januari 2022 aan. Het kwam op 7 juli 2023 ten val als gevolg van onenigheid over het asielbeleid. Drie dagen later kondigde demissionair premier Rutte zijn vertrek uit de politiek aan. Op 14 augustus 2023 kozen de leden van de VVD Dilan Yeşilgöz-Zegerius als lijsttrekker en daarmee als politiek leider van de VVD.
