In het voorjaar van 2006 was Mark Rutte tot lijsttrekker van de VVD verkozen voor de komende Tweede Kamerverkiezingen. Door de val van het tweede kabinet-Balkenende, waarvan de VVD deel uitmaakte, vonden er op 22 november vervroegde Kamerverkiezingen plaats. Met Rutte als aanvoerder kwam de VVD op 22 zetels uit, een verlies van zes. CDA, PvdA en ChristenUnie vormden in februari 2007 het vierde kabinet-Balkenende. De VVD belandde in de oppositie, waarmee een einde kwam aan een regeerperiode van zo’n twaalf en een half jaar. Rutte werd met slechts enkele maanden parlementaire ervaring oppositieleider, maar moest zoeken naar de invulling van die rol. Electoraal herstel bleef aanvankelijk uit. Bij de verkiezingen voor de Provinciale Staten op 7 maart 2007 en het Europees Parlement op 4 juni 2009 ging de VVD erop achteruit. De partij zette in deze tijd een permanente, professionele campagne op, die zich concentreerde op onderscheidende issues als immigratie, veiligheid, economie en verkeer. Mede door deze focus kwam het optreden van Rutte in de Tweede Kamer beter uit de verf.
2010 was voor de VVD het jaar van de wederopstanding. De partij stond aan het begin van het jaar in de peilingen op slechts zeventien zetels, maar werd in maart bij de gemeenteraadsverkiezingen de tweede partij van het land. Bij de Tweede Kamerverkiezingen van 9 juni boekte de VVD negen zetels winst. Zij was de PvdA, tegen wie zij fel campagne had gevoerd, één zetel voorgebleven. Voor het eerst in haar geschiedenis werd de VVD de grootste partij in de Kamer – zij het dat met 31 zetels de grootste partij nog nooit zo klein was geweest. Partijleider Rutte, op wie in voorgaande jaren nogal eens kritiek was geuit, werd premier van een minderheidskabinet van de VVD en het CDA, dat werd gedoogd door de PVV. Tegen de samenwerking met de partij van Geert Wilders kantten zich enkele prominente partijleden. Oud-partijleider Joris Voorhoeve en oud-lijsttrekker bij de Europese verkiezingen Gijs de Vries stapten over naar D66.
Zo begon in 2010 voor de VVD een nieuwe periode van regeringssamenwerking, ditmaal voor het eerst in haar geschiedenis met een liberale premier. Het eerste kabinet-Rutte strandde echter al na anderhalf jaar, doordat de PVV haar steun introk. Tijdens de campagne voor de Tweede Kamerverkiezingen van 12 september 2012 viel Rutte op door zijn drieste beloftes: iedere werkende Nederlander zou duizend euro aan belastingverlaging krijgen, en er zou ‘geen cent’ meer naar het noodlijdende Griekenland gaan. De verkiezingen werden voor de VVD een groot succes: de partij won tien zetels en kwam uit op 41 zetels, een record. Vervolgens kwam Rutte snel tot overeenstemming met de PvdA, tegen wie hij daarvoor opnieuw scherp campagne had gevoerd: de liberalen en sociaaldemocraten vormden het tweede-kabinet Rutte. De voorgenomen invoering van een inkomensafhankelijke zorgpremie viel slecht binnen de VVD, waarna dit plan al kort na de kabinetsformatie werd ingetrokken. Het kabinet slaagde erin om de hele termijn uit te dienen, ook al brokkelde de meerderheid in de Tweede Kamer af. In de opiniepeilingen daalde de steun voor de VVD. Bij de Europese verkiezingen op 22 mei 2014 behaalde de partij met lijsttrekker Hans van Baalen 12 procent van de stemmen, waarmee ze op de vierde plaats kwam, achter D66, CDA en PVV. In de Eerste Kamer ontbeerde het kabinet een meerderheid, waardoor het gedwongen was met oppositiepartijen tot akkoorden te komen.
Bij de Kamerverkiezingen van 15 maart 2017 verloor de VVD acht zetels en de PvdA 29. De liberalen vormden een regeringscoalitie met het CDA, D66 en de ChristenUnie. Dit derde kabinet-Rutte had slechts een meerderheid van één zetel in de Tweede en Eerste Kamer. Het kwam op 15 januari 2021 ten val als gevolg van de toeslagenaffaire. Bij de Tweede Kamerverkiezingen van 17 maart 2021 won de VVD een zetel en bleef zij de grootste partij. Niettemin had Rutte de grootste moeite een nieuw kabinet te vormen. In een Kamerdebat op 1 april 2021 wankelde zijn positie toen alle partijen (minus de VVD) een tegen hem gerichte motie van afkeuring steunden, omdat hij in het begin van de kabinetsformatie niet de waarheid zou hebben gesproken. Na bijna 300 dagen, in januari 2022, trad het vierde kabinet-Rutte aan, met daarin dezelfde partijen als zijn voorganger. Het kwam op 7 juli ten val, als gevolg van onenigheid over het asielbeleid. Demissionair premier Rutte kondigde vervolgens zijn vertrek uit de politiek aan.
